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'15 신경변성질환 예방 및 치료용 약학적 조성물, 본 물질을 autophagy system 이용하여 변성 단백질 분해 방법 특허
Date
2021-07-29
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'15 신경변성질환 예방 및 치료용 약학적 조성물, 본 물질을 autophagy system 이용하여 변성 단백질 분해 방법 특허 


본 발명의 약물작용 기전 및 핵심적인 기술들은 도 1에 요약되어 있다. 

구체적으로, 돌연변이 헌팅틴이나 알파 시뉴클레인 등 악성 변성 단백질들은 서로 엉기면서 올리고머 응고체(①, ②), 

섬유질(fibrillar) 응고체(③), 궁극적으로 인클루젼 보디(④)로 자란다. 

젊은 신경세포는 BiP 등 소포체 샤프롱들의 N-말단 아르기닌화(⑤)를 통해 Nt-Arg를 다량 만들어내며, 이후 아르기닌화된 BiP(R-BiP)은 세포질로 나와서 변성 단백질과 결합한다(⑥). 

R-BiP의 Nt-Arg는 리간드로서 p62의 ZZ 도메인에 결합하여(⑦), 평소에 닫혀있는 불활성 형태의 p62가 열린형태로 바뀌면서 구조적인 활성화가 유도됨으로서(⑧),

PB1 및 LC3-결합 도메인이 노출된다. PB1 도메인에 의한 올리고머화(⑨)를 기반으로 변성 단백질 응고체와 결합하면서 오토파지 분해가 가능한 응고체, 즉 p62 바디로 농축이 된다(⑩). 

이후 p62가 오토파고좀 막에 돌출되어 있는 LC3와 결합을 통해 오토파지 타겟팅(⑪)과 리소좀 단백질 분해가 완료된다. 

젊은 신경세포는 단계 ⑤-⑪로 이루어진 오토파지 단백질분해가 강력해서 세포독성 단백질 응고체(①-⑤)가 누적되지 않지만, 노화된 신경세포는 단계 ⑤-⑪의 오토파지 단백질분해가 약화됨으로서 단백질 응고체(①-⑤)가 누적이 되면서 악순환에 빠지게 된다. 

본 발명에서는 p62 ZZ 도메인의 저질량 리간드를 이용하여 p62를 인위적으로 활성화하여(⑫, ⑬) 헌팅턴 및 알파 시뉴클레인 단백질 응고체 등을 효과적으로 제거하고자 한다. 

구체적으로, 단계 ⑫를 통하여 리간드와 결합한 p62가 p62-R-BiP-변성단백질 올리고머화(⑨) 및 오토파지 응고체 형성(⑩)을 촉진하고자 한다. 

또한 단계 ⑬을 통하여 리간드-p62 결합체는 오토파지 활성제로 작용하여(⑭) LC3의 합성, LC3-I의 LC3-II로의 변환 등을 촉진함으로서 오토파고좀 형성을 촉진하고자 한다(⑮).